Cancro al seno

Il carcinoma della mammella è il tumore più comune delle donne in Germania. Questo tipo di tumore maligno colpisce l’8-10 % di tutte le donne.

In rari casi colpisce anche i maschi . L’età media in cui insorge è tra i 45-50 anni e tra i 60-65 anni di vita.

I fattori di rischio sono principalmente legati a problemi genetici ed ereditari, all’obesità, al ritardo o alla mancanza di terapia con gli ormoni della gravidanza (estrogeni isolati) .Una buona prognosi dipende da una diagnosi precoce del tumore al seno e quindi è legata ai controlli regolari che le donne dovrebbero osservare come profilassi per una buona parte della vita. Quindi con regolari visite dal ginecologo e con esami tipo la mammografia ad intervalli raccomandati.

Oltre alla mammografia sono utili altri esami per confermare la diagnosi come, ultrasuoni, biopsia (campione di tessuto) e MRT.

La possibile terapia è possibile è chirurgica, associata in via prioritaria con la chemioterapia in modo da raggiungere, prima dell’intervento chirurgico una possibile riduzione del tumore. Per quanto possibile si tenterà di conservare il seno il più naturalmente possibile . Nel caso di un grande tumore non si potrà evitare la mastectomia. In ogni caso si esaminano i linfonodi del cavo ascellare per determinare lo stadio della malattia. A tal fine, si esegue inoltre un’ecografia alla parte superiore dell’addome ed una scintigrafia ossea. Per un trattamento più specifico è cruciale un esame del tessuto per controllare i recettori ormonali.

Il periodo postoperatorio comprende la radioterapia, la chemioterapia e /o la terapia ormonale come esame postoperatorio. Il trattamento è stabilito individualmente in base all’età del paziente, la sensibilità del tumore agli ormoni ed allo stadio della malattia.

DEFINIZIONE ED INCIDENZA

Il carcinoma mammario è una patologia maligna. Il carcinoma della mammella è la più comune delle malattie tumorali delle donne nei paesi occidentali. Il carcinoma della mammella rappresenta ca. il 18% di tutte le neoplasie delle donne. In Germania le donne che si ammalano di tumore maligno sono 1-2 / 1.000 all’anno. Considerate tutte le donne in Germania la malattia colpisce almeno una volta nella vita il 10% delle stesse. L’età media di chi è colpito è compresa tra i 45 ed i 50 anni e tra il 60° ed il 65° anno di vita. Espresso in numeri assoluti, ciò significa che in Germania ogni anno si ammalano di cancro al seno 48.000 donne delle quali circa 18.000 muoiono per questa malattia.

La causa del cancro al seno non è ancora pienamente compresa. Tuttavia si sa che il 5% di sesso femminile è portatore di una causa genetica. Il rischio del cancro aumenta di tre volte negli esseri umani se nella loro parentela di primo grado si sono verificati casi di tumore. Sembra che alcuni cambiamenti nel genotipo promuovano la formazione di tumori, ma ciò è stato dimostrato solo in alcuni tipi di tumori.

Un altro fattore di rischio è la proliferazione maligna delle ghiandole dei lobi e del tessuto connettivo, chiamata malattia proliferativa del seno. Il cancro al seno è favorito da una dieta ricca di grassi, dall’esposizione a radiazioni ionizzanti, dall’uso del tabacco e dell’alcool, nonché dall’uso a lungo termine degli ormoni sessuali femminili (estrogeni). Al contrario l’uso di contraccettivi orali probabilmente non aumenta il rischio di cancro.

PREVENZIONE E RISCHIO DI MALATTIA

La prevenzione generale più semplice è la riduzione del peso, così come anche dell’alcool e l’astinenza dal tabacco. L’assunzione di estrogeni per alleviare tali difficoltà nel periodo transitorio (postmenopausa) deve avvenire sotto stretto controllo medico ed eventualmente limitata nel tempo. La constatazione che i livelli di estrogeno nelle donne in postmenopausa favoriscano la comparsa e lo sviluppo del cancro, ha portato all’idea di ridurre il livello di queste sostanze. Il farmaco antiestrogeno Tamoxifene, somministrato per lungo tempo per il trattamento dei tumori,, in realtà ha portato ad una riduzione del rischio del cancro. Il Tamoxifene è tuttavia associato a molti effetti collaterali. Inoltre , poiché numerosi studi in particolare negli USA, hanno confermato questa esperienza sugli effetti dell’uso a lungo termine, il metodo con questo farmaco non è stato più raccomandato.

E’ di fondamentale importanza di utilizzare l’auto – esame come mezzo di diagnosi precoce. Esso include ispezione e palpazione della pelle del seno e dell’ascella. Grumi, noduli, ferite non guarite, allentamento della pelle, gonfiore dei linfonodi o la secrezione di ghiandole mammarie devono essere accolti con sospetto e richiedono controlli medici.

Oltre alla lodevole ed intensa palpazione da autoesame, le donne in Germania a partire dal 20 anno di età una volta l’anno, vengono esaminate gratuitamente dal medico , attraverso un controllo antitumore di massa. Le donne tra i 50 e i 70 anni di età dovrebbero essere sottoposte a mammografia almeno ogni due anni. Pazienti a rischio (cancro frequente in famiglia, con malattia proliferativa del seno, etc.) devono fare regolarmente una mammografia a partire dal 30° anno di vita.

A causa della frequenza della malattia nella famiglia si presume da tempo che in questi casi sia presente una malattia genetica. Recentemente sono stati scoperti tre geni tumorali del tipo BRCA 1-2-3, dove BRCA è un acronimo che indica il cancro al seno. Per i vettori di mutazione BRCA-1 il rischio del cancro al seno è dell’85% superiore. Negli uomini con questo difetto genetico è tre volte superiore il rischio di cancro alla prostata e quattro volte più alto è il rischio di cancro al colon. Un aumento del rischio di cancro al seno dell’85% è legato anche alla mutazione BRCA-2. Con la mutazione di tipo BRCA-3 il rischio è ancora più alto ma non ancora sufficientemente esplorato.

Il test genetico è molto costoso e un singolo paziente viene testato solo dopo una consulenza ed un approfondito esame. Per il test sono stati stabiliti alcuni criteri:

se in una famiglia ci sono due donne con cancro alla ghiandola mammaria o alle ovaie, delle quali almeno una si è ammalata prima del 50° anno di vita;
se c’è un parente di primo grado con cancro unilaterale alla mammella prima dei trent’anni;
se c’è un parente di primo grado con cancro alle ovaie prima dei 40 anni d’età;
se c’è un parente maschio con cancro della ghiandola mammaria.

Tuttavia per un portatore di queste mutazioni finora non esiste nessuna opzione specifica, se non limitare la misura di autoesame una volta al mese e fare una visita preventiva semestrale dal 25° anno d’età.

La maggior parte dei tumori, tuttavia produce mutazioni spontanee anche in presenza dei suddetti criteri, solo il 1% di queste persone dimostrano una mutazione del gene BRCA-1. Inoltre un test negativo non esclude che ci possa essere un altro gene soggetto a mutazione , che non è stato ancora identificato o che abbia importanza per lo sviluppo di tumori. La valutazione finale del test genetico è quindi ancora incompleta.

DIAGNOSI E STATISTICA

Al minimo sospetto di carcinoma della ghiandola mammaria deve eseguire un approfondito esame medico. Oltre a una storia dettagliata e alla palpazione di entrambe i seni, delle ascelle sotto la clavicola viene effettuato un esame ai raggi X del seno ed un ecografia. La mammografia e la dettagliata radiografia del torace, permette di riconoscere un indurimento col microscopio e di determinare la dimensione e il numero dei tumori e di individuare i cambiamenti benigni. Microscopici Sali di calcio che si accumulano nei tubuli del tessuto del seno è una prova indiretta dell’esistenza di tumori anche molto piccoli.

L’esame ecografico insieme con la mammografia aumenta significativamente la certezza nella diagnosi. In caso di contestazioni sul controllo degli ultrasuoni , si aspira del tessuto con un ago sottile per fare una biopsia e controllarla al microscopio. Mammografia ed ultrasuoni sono inoltre richiesti immediatamente prima dell’intervento chirurgico per individuare con esattezza la zona da operare. La tomografia computerizzata, eseguita sulle ossa (scintigrafia ossea) ed ecografia epatica fornisce informazioni riguardo alla possibilità che si verifichino metastasi. Prima di operare è necessario procedere alla marcatura dei tessuti con marcatori tumorali di tipo CEA e CA 15.5, per determinare la connessione con le neoplasie che compaiono nel sangue.

Dopo l’intervento chirurgico si può riproporre i marcatori tumorali per evidenziare l’insorgenza di nuovi tumori. Il risultato dell’esame istologico dei tessuti da una indicazione sul tipo di tumore ed il suo grado di aggressività (classificazione). L’esame dei linfonodi del tumore e di quelli asportati con l’operazione forniscono una panoramica della portata della diffusione dei tumori, cioè delle metastasi. Indipendentemente da ciò , viene controllato se un campione del tumore contiene recettori di un estrogeno, cioè di tipo femminile. Gli estrogeni possono stimolare la crescita del tumore e se vengono rimossi si potrebbe ostacolare la crescita del tumore. I risultati del test possono essere riportati in uno schema detto TNM (tumore , metastasi, l’infonodi) . Lo schema mostra anche le fasi della distribuzione. Queste fasi della separazione determinano con l’esame istologico , la prognosi e la strategia di trattamento. Poiché l’esame istologico viene eseguito durante l’operazione , esso può essere influenzato dal tipo di intervento chirurgico.

Tutti i tumori alla mammella possono essere approssimativamente suddivisi in carcinomi dei dotti mammari, detto anche carcinoma duttale ed il carcinoma mammario, detto anche carcinoma lobulare.

Tipo di tumore	Frequenza %
Carcinoma duttale invasivo	75
Carcinoma colloide	15
Carcinoma invasivo lobulare	10
Carcinoma tubulare	raro
Cancro adenocistico	raro
Carcinoma papillare	raro
Le forme più comuni

IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA NEGLI UOMINI

La malattia è rara negli uomini, ma di solito viene scoperta in uno stadio avanzato, poiché la fascia del muscolo pettorale è spessa e deve essere rimossa. Per quanto riguarda le donne è fondamentale per prevenire i linfonodi ascellari è eseguire un trattamento con raggi gamma. Trattamento e assistenza post operatoria non è diverso da quello delle donne. La prognosi è per lo più favorevole rispetto alle donne, anche se il tumore viene scoperto in forma avanzata.

IL CARCINOMA MAMMARIO

Indipendentemente dal tipo di tumore , le cellule tumorali possono penetrare nei condotti linfatici che si trovano sotto la pelle. Questo porta ad avere aree cutanee gonfie . La pelle assume un aspetto tipo buccia d’arancio oppure è arrossata per l’infiammazione sottostante. La prognosi è estremamente sfavorevole e richiede un trattamento di polichemioterapia intensiva seguita da intervento chirurgico e/o irradiazione. Quando si sceglie una terapia dipende dalla dimensione critica del tumore , dalla sue caratteristiche istologiche, dallo stato dei ricettori ormonali, delle metastasi e dello stato della menopausa. Oltre alla chirurgia , la radioterapia è usata ora come adiuvante, rispettivamente la chemioterapia è usata come neoadiuvante con la terapia ormonale.

Terapia

La terapia adiuvante è una terapia primaria, cioè un trattamento che segue immediatamente dopo la chirurgia e la radioterapia, mentre la terapia neoadiuvante precede il trattamento chirurgico.

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Chirurgia radicale

La chirurgia radicale, ossia la rimozione dell’intero seno, oggi deve essere eseguita su un terzo dei pazienti. Deve essere eseguita tutte le volte che il tumore è più grande di 2 centimetri e quando vi è una relazione negativa tra il tumore ed il resto del tessuto del seno, come nel caso di caratteristiche istologiche avverse, come in presenza di una grande e multicentrica linfangiosi carcinomatosa.

Quando la chirurgia radicale rimuove l’intera mammella ossia l’intero seno,ci sono tanti modi dopo questa devastante effetto sul corpo per ricostruirlo. La ricostruzione può essere attuata dopo l’intervento chirurgico radicale. Tra le due operazioni possono passare da settimane ad anni. La ricostruzione può essere eseguita usando i suoi stessi tessuti, come i tessuti muscolari oppure usando il tessuto della parete addominale, oppure sono disponibili protesi in plastica che vengono riempite con vari materiali, come il silicone. Siccome non è ancora sufficientemente chiaro se il silicone libera sostanze che possono portare ad effetti collaterali in tutto il corpo, sono usati anche materiali alternativi , come le soluzioni saline. Uno svantaggio significativo delle protesi è quello di creare tessuto connettivo attorno al corpo estraneo. Questo ha causato la formazione di grumi che creano difficoltà per un soddisfacente risultato estetico, ma rende anche difficile la diagnosi nel caso di una esista una recidiva, cioè un ritorno della malattia.

Per ottenere migliori risultati estetici, insieme alla ricostruzione del lato malato va sistemato anche il lato sano.

Chirurgia plastica per la conservazione del seno

In ca. il 65% dei pazienti si può mantenere il trattamento chirurgico di plastica al seno con la radioterapia. Questo procedimento viene usato se il tumore ha dimensioni superiori a 2 cm. , con un grande seno sono possibili eccezioni a questa regola. Tuttavia il tumore non dovrebbe essere più grande di un singolo cuscinetto.

A seconda delle dimensioni del tessuto rimosso, per ottenere un miglior risultato estetico può essere inserita una piccola protesi nella cavità che si è formata. Il rischio di recidiva dopo l’intervento conservativo di plastica alla mammella è più alto rispetto alla chirurgia radicale. Dopo la fase postoperatoria il rimanente tessuto è trattato con radiazioni ed il rischio può essere ridotto così del 20%. Allo stato attuale dopo la chirurgia conservativa del seno deve seguire la radioterapia.

Qualunque sia il tipo di chirurgia devono essere rimossi i linfonodi sotto l’ascella del lato interessato. Si dovrebbero asportare almeno 10 linfonodi, che occorre esaminare per verificare l’esistenza di metastasi. Questa verifica è importante per determinare la necessità di un ulteriore trattamento e per valutare la prognosi della malattia.

Le donne risparmiate dalla rimozione dei linfonodi possono avere conseguenze spiacevoli, come ad esempio : restrizioni nei movimenti, disturbi nella percezione o linfodema, così vengono ricercati sempre nuovi metodi che consentano di trovare la migliore strada per asportare i linfonodi. Attualmente si fa la biopsia del linfonodo sentinella. Quando il linfonodo si trova nella zona del cancro della ghiandola mammaria, viene iniettato un rilevatore radionuclide nel linfonodo e si procede all’esame. Se attaccato da metastasi, si procede alla pulizia dell’ascella. Se il linfonodo è cambiato si presume che i linfonodi sani abbiano memorizzato il radionuclide.

Radioterapia

La radioterapia è il trattamento insostituibile del carcinoma della ghiandola mammaria. Dopo l’intervento di chirurgia plastica conservativa deve sempre essere eseguita la radioterapia, per abbattere il tumore residuo. Dopo l’intervento di chirurgia radicale e l’utilizzo dei fattori istologici si deve poter determinare autonomamente se è necessaria la radioterapia. Ciò riguarda ad esempio un tumore maggiore di 5 cm. con infiltrazione nel muscolo pettorale.

L’irradiazione è stata effettuata per cinque giorni alla settimana. La durata totale dipende dalla dose individuale e totale e la media è di 5-7 settimane. Attualmente la radiazione richiede solo pochi minuti ed il paziente sente che non è affatto doloroso. A causa delle sollecitazioni meccaniche, termiche e chimiche possono verificarsi durante il trattamento di radiazione possibili irritazioni cutanee. L’applicazione quotidiana di polvere può mascherare l’arrossamento della pelle, che , dopo il completamento della terapia scomparirà. Al termine della radioterapia , i pazienti sono spesso completamente esauriti e si sentono stanchi. Questa difficoltà tuttavia, diminuiscono nel corso delle diverse settimane. A volte nella zona irradiata si osservano cambiamenti duraturi come la pigmentazione della pelle più spessa, così come la nascita di piccole ragnatele causa l’esplosione di vasi sanguigni superficiali.

A seconda del risultato istologico si dovrà decidere per ogni singolo paziente in che modo irradiare la parte di cancro residua, cioè se oltre alla parte toracica, vanno fatti tentativi di drenaggio linfatico sotto le ascelle, nel foro della clavicola, o nella parte toracica centrale.

La terapia adiuvante

La terapia adiuvante è una terapia farmacologica di tipo complementare della terapia primaria, come la terapia ormonale, la chemioterapia, o una combinazione di entrambe. La terapia adiuvante combatte le metastasi che sono ancora in essere al momento della terapia primaria. La scelta della procedura terapeutica dipende principalmente dallo stato dei linfonodi. Altri fattori da considerare includono lo stato del recettore ormonale del tumore, nonché lo stato della menopausa della paziente

La tabella che segue riporta le principali voci:

Linfonodi
Senza metastasi linfonoduli nei linfonodi ascellari	nodulo negativo
Metastasi nei linfonodi ascellari	linfonodo negativo
Stato del recettore ormonale
Tessuto tumorale non contiene recettori ormonali	negativo
Tessuto tumorale contiene recettori ormonali	positivo
Stato della menopausa
Pre-menopausa, cioè prima dell’ultimo ciclo mestruale	pre-menopausa
Post-menopausa, cioè dopo l’ultimo ciclo mestruale	post-menopausa

Per determinare se i pazienti con linfonodale mammario negativo al seno è necessario introdurre per il paziente la terapia adiuvante, dipende anche dal rischio individuale del paziente, cioè in quanto tempo può sviluppare metastasi. Nella stima del rischio si tiene conto di molti fattori quali la dimensione del tumore, il tipo di tumore dal punto di vista istologico e il suo grado di aggressività. I pazienti poi sono stati divisi in pazienti con basso, medio ed alto rischio.

In relazione alla stima del rischio e quindi lo stato di metastasi e lo stato del recettore normale e anche in presenza di noduli delle ghiandole mammarie del seno negativi è possibile scegliere le seguenti opzioni di trattamento:

	Piccolo rischio	Rischio moderato	Ad alto rischio
Premenopausa
In presenza di recettore	nessuna terapia o Tamoxifene	Tamoxifene ± Chemioterapia	Tamoxifene ± Chemioterapia
Z hlediska hormonálních receptorů – negativní	žádná adjuvantní terapie	žádná adjuvantní terapie	chemoterapie
Postmenopauzální
Z hlediska hormonálních receptorů – pozitivní	žádná adjuvantní terapie nebo Tamoxifen	žádná adjuvantní terapie nebo Tamoxifen	Tamoxifen ± Chemoterapie
Z hlediska hormonálních receptorů – negativní	žádná adjuvantní terapie	žádná adjuvantní terapie	chemoterapie
Senium ((> 70 let) )	žádná adjuvantní terapie nebo Tamoxifen	žádná adjuvantní terapie nebo Tamoxifen	je-li – pokud jde o hormonální receptory –pozitivní: Tamoxifen

I pazienti con noduli mammari e seno positivo devono sempre seguire una terapia adiuvante, ma per i pazienti con linfonodi mammari e seno negativo corrisponde ad un aumento del rischio. La differenza sta nella scelta della terapia.

Chemioterapia

L’efficacia della chemioterapia dipende dallo stato di menopausa del paziente. La probabilità di recidiva delle donne può ridursi fino al 37% e nelle in post-menopausa è circa del 20% .

Per il cancro della ghiandola mammaria si procede con quella classica CMF chemioterapia secondo lo schema, cioè utilizzando sostanze tipo ciclofosfamide +methotrexate+fluorouracile, in totale più di 6 cicli. in questo schema è utilizzato principalmente la chemioterapia adiuvante per ghiandole mammarie con seno e noduli negativi, a seconda della valutazione del rischio. Negli ultimi anni , in caso di noduli e seno positivo vengono somministrate in chemioterapia sempre come alternativa al regime CMF antracicline secondo lo schema CE , cioè epirubicina++ciclofosfoamide), secondo lo schema AC (cioè ++cyclofosfoamid adriamicina) o da schema FEC (cioè+ 5- fluoro uracile, epirubicina++cyclofosfoamid). In questi casi vengono applicati quattro cicli.

La terapia ormonale

Per la terapia ormonale, esistono varie sostanze che differiscono nella loro modalità di azione. Finora la migliore terapia è stata associata con la somministrazione di un antiestrogeno il Tamoxifene . Questo inibisce l’estrogeno ai recettori degli estrogeni , si tratta quindi di inibizione competitiva. Il tamoxifene è ugualmente efficace per le donne in post-menopausa. Per stabilizzare il paziente è prevista una somministrazione della durata di più di 5 anni di durata. La valutazione di diversi studi: hanno mostrato che il tamoxifene non serve per i pazienti con recettori negativi , mentre per i soggetti che hanno recettori positivi c’è il vantaggio di usare una terapia combinata chemioterapia + ormoni. Attualmente sono stati eseguiti diversi esperimenti per trovare nuovi antiestrogeni come toremifene, o modulatori selettivi del recettore estrogeno quali il raloxifene , che dimostrano una maggiore efficacia e tollerabilità.

Inoltre , sono attualmente in corso altri studi internazionali che validano un’altra terapia ormonale come alternativa al Tamoxifene. Questi includono gli inibitori dell’aromatasi come l’exemestane (Aromasin), il letrozolo( Femara), l’Anostrozol Arimedex). Gli inibitori dell’aromatasi sono sostanze che inibiscono alcuni enzimi dell’aromatasi, che sono importanti per la produzione di estrogeni fuori dalle ovaie. L’effetto quindi è quello di evitare la produzione di estrogeni. L’impiego di questi farmaci ha senso solo nelle donne in post-menopausa, o dopo la rimozione delle ovaie.

Una nuova opzione di trattamento in terapia ormonale consiste in ovariectomizzate , cioè la rimozione delle ovaie o terapia medica con analoghi Gnrh, che sono sostanze che eliminano la produzione di progesterone e di estrogeni nelle ovaie. Questa opzione di trattamento è ora utilizzata solo in presenza di pazienti con recettori ormonali positivi, che presentano un rischio elevato.

Trattamento delle ghiandole mammarie con metastasi

Si parla di carcinoma mammario con metastasi quando la metastasi avviene a distanza, ad esempio nel fegato, nelle ossa o nel cervello. Nei pazienti con metastasi a distanza è necessario considerare se implementare la chemioterapia con la terapia ormonale, o scegliere una loro combinazione.

Chemioterapia

Per i tumori che sono negativi in seguito ai recettori ormonali, nel caso che passi un breve intervallo di tempo tra il trattamento del carcinoma mammario e la metastasi o nel caso di una rapida crescita tumorale, si preferisce la chemioterapia. Al verificarsi di metastasi, tuttavia si dimostrano più efficaci altre sostanze come taxani, paclitaxel (Taxol)e docetaxel (Taxotere). Oppure l’uso di altre sostanze come Gemcitabina (Gemzar), Capecitabina (Xeloda) o Doxurubicina liposomiale (Caelix).

La terapia ormonale

I pazienti che hanno ( a causa di recettori ormonali) carcinomi mammari positivi, con un breve intervallo tra i trattamenti di carcinoma mammario e l’incidenza di metastasi, possono sottoporsi a terapia ormonale, che viene meglio tollerata della chemioterapia, soprattutto in presenza di pericolo di vita. La reattività del paziente è stata portate fino al 60%. La terapia ormonale può essere migliorata fino al 25% anche dei casi con pazienti con carcinomi mammari negativi.

La terapia ormonale viene somministrata sulla stessa base descritta nella terapia adiuvante. Nel caso di post-menopausa i pazienti ricevono inibitori dell’aromatasi , nei nuovi studi si afferma l’importanza della terapia ormonale primaria nel carcinoma mammario metastatico e possono sostituire tamoxifene come agente di prima linea.

Immunoterapia

Esistono donne in cui il carcinoma mammario è caricato su una superficie cellulare di recettori specifici, che può esser istologicamente dimostrata e che sono chiamati HER2. Negli ultimi anni si è sviluppato un anticorpo che può essere collegato con speciali recettori che legano con HER2 e promuove la distruzione delle cellule tumorali. Questo anticorpo è noto come un farmaco chiamato Herceptin. Finora è possibile utilizzarlo solo in pazienti con carcinoma mammario metastatico, con il recettore HER2 sperimentato e validato dalla chemioterapia. L’anticorpo può essere somministrato da solo ed in combinazione con la chemioterapia.

RADIOTERAPIA

A seconda della radioterapia si può conteggiare le metastasi. L’irradiazione è sempre necessaria quando ci sono problemi locali e serve a delimitare le metastasi sensibili alla radiazione. Queste includono principalmente metastasi ossee e cerebrali.

Inoltre ci sono altre opzioni terapeutiche nel caso di metastasi ossee si può aggiungere bifosfonati per ridurre il degrado delle ossa , alleviare il dolore e ridurre il rischio di frattura ossea.