Leukämie

Unter Leukämie versteht man eine Krebserkrankung der weißen Blutzellen (Leukozyten). Risikofaktoren für die Entstehung von Leukämie sind ionisierende Strahlen, bestimmte Chemikalien und Viren, sowie eine genetische Disposition.

Allgemein gilt, dass es zur übermäßigen Vermehrung einer Untergruppe von Leukozyten, also der weißen Blutkörperchen, im Knochenmark kommt. Diese sind jedoch unreif und nicht funktionstüchtig. Gleichzeitig wird die normale Blutbildung verdrängt und es kommt zu einem Mangel an normalen Blutzellen. Die Folgen sind Müdigkeit, Blässe und Herzklopfen durch Anämie (Blutarmut) sowie eine erhöhte Infektion- und Blutungsneigung durch Mangel an reifen weißen Blutkörperchen und Blutplättchen.

Die Diagnose wird durch eine Blutuntersuchung (Differentialblutbild) gestellt, zur genauen Typisierung der Leukämiezellen ist eine Knochenmarksuntersuchung notwendig. Die Entnahme erfolgt durch eine Stanze aus dem Brustbein oder Beckenkamm.

Es gibt verschiedene Einteilungsformen, die wichtigste gibt dabei den Verlauf der Erkrankung an. Man unterscheidet dabei zwischen akuten und chronischen Leukämien.

Die akute Leukämie hat einen raschen Verlauf und führt ohne Therapie innerhalb kurzer Zeit zum Tod. Es kommt dabei zu einer massiven Vermehrung der Leukämiezellen, die dann in verschiedenen Organen abgelagert werden (v.a. Leber, Milz, Hirnhäute). Daneben kommt es durch Mangel an normalen Blutzellen rasch zu den oben genannten. Symptomen.

Die akute lymphatische/ lymphoblastische Leukämie (ALL) tritt zu 80% im Kindesalter auf. Die akute myeloische Leukämie (AML) ist häufiger bei Erwachsenen. Die Behandlung erfolgt durch Chemotherapie und, wenn möglich, durch Knochenmarkstransplantation.

Chronische Leukämien haben einen schleichenden Verlauf mit längeren stabilen Phasen. Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) tritt meist erst nach dem 45. Lebensjahr auf, die chronisch myeloische Leukämie (CML) etwas früher. Typisch für die CML ist der, nach einer gewissen Zeit auftretende, Blastenschub, der dem Übergang in eine akute Leukämie entspricht. Die Behandlung richtet sich – abgesehen von einer Immuntherapie – nach den Krankheitssymptomen.

Die beste Prognose verspricht eine Knochenmarkstransplantation, mit Chemotherapie damit hat man vor allem bei Kindern gute Erfolge erzielt.

ALLGEMEINE INFORMATIONEN

Leukämie bedeutet “weißes Blut”. Die Bezeichnung stammt von der bei manchen Leukämieformen erhöhten Anzahl weißer Blutkörperchen im Blut. Diese große Zahl weißer Blutkörperchen führt beim stehenden Blut zu einem sichtbaren weißlichen Schaum oberhalb der sich absetzenden roten Blutkörperchen.

Der Begriff Leukämie ist ein Sammelbegriff für Erkrankungen, die durch maligne (bösartige) Veränderungen in einer oder mehrerer der verschiedenen Arten der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) in den blutbildenden Organen entstehen. Die malignen Zellen teilen sich völlig unkontrolliert, sie reifen nicht aus und können daher die entsprechende Funktion gesunder Zellen nicht erfüllen. In der Folge der ungehemmten Vermehrung breitet sich die maligne Leukozytenart zunehmend im blutbildenden Knochenmark, sowie evtl. auch in anderen Organen aus. Die Leukämiezellen treten von dort in das Blut über. Die verschiedenen Arten der Leukämie werden im Folgenden ausführlich beschrieben. Dabei werden vor allem die chronische und die akute Leukämie unterschieden.

BLUTBILDUNG

Im Blut eines gesunden Menschen zirkulieren verschiedene Zellarten, die unterschiedliche Aufgaben erfüllen und verschiedene Entwicklungsstadien durchlaufen. Dabei werden absterbende Blutzellen ständig durch neue Blutzellen ersetzt. Eine mögliche Überproduktion wird durch verschiedene Steuerungsmechanismen verhindert. Die Neubildung der Blutzellen erfolgt im Knochenmark, vor allem in der Wirbelsäule.

Rote Blutkörperchen (Erythrozyten)

Aus bestimmten Stammzellen, die im Knochenmark angesiedelt sind, entwickeln sich über verschiedene Reifungsstufen rote Blutkörperchen, welche nach Abschluss des Reifeprozesses vom Knochenmark in das Blut übertreten und dort die Aufgabe des Sauerstofftransportes von der Lunge zu den einzelnen Körperzellen und den CO2 -Abtransport von den Körpergeweben zur Lunge erfüllen. Erythrozyten haben eine mittlere Lebensdauer von etwa 100 bis 120 Tagen.

Weiße Blutkörperchen (Leukozyten)

Ebenfalls aus Stammzellen entwickeln sich über verschiedene Reifungsstufen im Knochenmark und in den lymphatischen Organen, wie den Lymphknoten, der Thymusdrüse und der Milz verschiedene Arten von weißen Blutkörperchen, welche dort und im Blut die verschiedenen Aufgaben der Immunabwehr zur Beseitigung von Krankheitserregern und Abfallstoffen erfüllen. Leukozyten haben eine Lebensdauer von 3 bis 120 Tagen, im Blut selber jedoch nur von etwa 1 Tag. Die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) werden nach ihrem Aussehen in drei Gruppen unterteilt. Die Granulozyten sind dabei mit 60 – 70 % der Leukozyten die größte Untergruppe. Weitere Leukozytenarten sind die Lymphozyten mit 20 – 30 % und die Monozyten mit 2 – 6 %. Jede dieser Untergruppen erfüllt eine andere Funktion.

Blutplättchen (Thrombozyten)

Aus speziellen Stammzellen, die ebenfalls im Knochenmark angesiedelt sind, entwickeln sich über verschiedene Entwicklungsstufen Blutplättchen (Thrombozyten), welche vom Knochenmark in das Blut übertreten und dort der Blutgerinnung dienen. Ihre Funktion ist wichtig zur Abdichtung von Blutgefäßen nach Verletzungen. Sie haben eine mittlere Lebensdauer von etwa 7 bis 11 Tagen.

HÄUFIGKEIT

In Deutschland und anderen Industrienationen erkranken etwa 8 bis 11 Menschen pro 100.000 Einwohnern jährlich an Leukämie.

ENTSTEHUNGSURSACHEN

Die Ursachen für die Entstehung von Leukämie sind noch nicht eindeutig geklärt. Bekannte Faktoren, die das Risiko einer Leukämieentstehung erhöhen, sind:

• die Einwirkung ionisierender Strahlung z.B. bei Atombombenexplosionen, bei Reaktorunfällen wie Tschernobyl, durch Thorotrast (ein radioaktives Röntgenkontrastmittel, welches heute nicht mehr in Gebrauch ist) und bei der Strahlentherapie: das Leukämierisiko verdoppelt sich bei einer Ganzkörperdosis von 1 Gy bei Erwachsenen und bereits bei 30 mGy bei Feten
• einige Chemikalien (z.B. Zytostatika, Benzol, Lost u.a.)
• einige Viren z.B. HTLV I (HTLV bedeutet Human T-cell leukamie Virus und verursacht eine Leukämieform, die besonders bei Erwachsenen in Südjapan und der Karibik auftritt)
• genetische (im Erbgut festgelegte) Faktoren sind bei der Entstehung von Leukämien mitverantwortlich; deutlich wird dies z.B. durch die Assoziation des Philadelphia-Chromosoms mit der CMV; ein erhöhtes Risiko für Leukämieerkrankungen besteht auch bei anderen Syndromen mit Erbgutveränderungen, wie z.B. bei der Trisomie 21 (Down-Syndrom); da eine genetische Veranlagung besteht, haben Personen mit enger Blutsverwandtschaft (eineiiger Zwillinge) zu einer Leukämie Erkrankung ein erhöhtes Erkrankungsrisiko

LOKALISATION

Bei der Leukämie vermehren sich die malignen (bösartigen) Zellen im Knochenmark und verdrängen dort die gesunden Stammzellen, die für die Produktion gesunder Blut- und Immunzellen (s.o.) nötig sind. Meist kommen die malignen Zellen auch im Blut sowie in lymphatischen Geweben, die der Immunabwehr dienen, wie z.B. Lymphknoten, die Milz, u.a. vor. Seltener findet man die malignen Zellen auch in anderen Geweben.

SYMPTOME

Durch Verbreitung der malignen (bösartigen) Zellen im Knochenmark wird die Produktion normaler Blutzellen zunehmend gestört. Dadurch verringert sich die Zahl der normalen Blutzellen. Gleichzeitig können die in das Blut übertretenden Leukämiezellen wegen ihrer Unreife die Aufgaben der reifen normalen Leukozyten (weißen Blutkörperchen) meist nicht erfüllen.

Die Folgen können sein:

Anämie (Mangel an roten Blutkörperchen) mit

• Blässe
• Müdigkeit
• Tachykardie (erhöhte Herzfrequenz)
• Leistungsschwäche und Dyspnoe (Luftnotgefühl) bei Belastung

Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) mit:

• Petechien (punktförmige Einblutungen in der Haut ohne äußere Ursache)
• Nasenbluten
• Hämatome (Blutergüsse) nach Bagatelltraumen (minimale Verletzungen)
• Zahnfleischbluten
• seltener: Magen-Darm-Blutungen, Hämoptysen (Bluthusten), zerebrale (Hirn-) Blutung

Granulozytopenie (Mangel an funktionstüchtigen weißen Blutkörperchen) mit

• Fieber
• Soor, eine besondere Art von Pilzinfektion z.B. in der Mundhöhle
• pyogene (eitrige) Hautinfektionen
• seltener: Pneumonie (Lungenentzündung), Meningitis (Hirnhautentzündung), Pyelonephritis (Nierenbeckenentzündung)

Neben der Knochenmarksinfiltration können Leukämiezellen auch andere Organe infiltrieren und zwar mit der Folge von Reizerscheinungen, wie z. B. Hirnhautreizungen bei Befall der Hirnhaut (Menigoencephalomyelopathika), sowie einer Vergrößerung und Funktionsminderung befallener Organe wie z.B. der Milz.

DIAGNOSTIK

Ein wichtiges diagnostisches Mittel ist das so genannte Blutbild. Dabei werden die Blutbestandteile unter dem Mikroskop genauer untersucht. Die Häufigkeit der verschiedenen Blutzellen wird gezählt. Beim so genannten Differentialblutbild werden darüber hinaus die Anteile der verschiedenen Arten sowie die Reifungsstadien der weißen und roten Blutkörperchen festgestellt. Die Veränderungen in der Häufigkeit bestimmter Blutzellen führen dann neben dem klinischen Bild zur Diagnose.

Ist die Zahl der Leukozyten (weiße Blutkörperchen), der Erythrozyten (rote Blutkörperchen) und der Thrombozyten (Blutplättchen) normal, so schließt dies eine Leukämie mit 95 %-iger Sicherheit aus.

Bei Leukämie treten häufig Verminderung der Zahl von Blutplättchen (Thrombozytopenie), von roten Blutkörperchen (Anämie) und eventuell von weißen Blutkörperchen (Granulozytopenie) auf. Typisch ist bei der akuten Leukämie und beim akuten Schub der chronisch myeloischen Leukämie eine Lücke (Hiatus leucaemicus) in der Reifungsreihe der Granulozyten. Dabei ist bei Vorherrschen von unreifen und ausgereiften Granulozyten die Zahl der Zwischenstufen vermindert.

Ebenfalls unter dem Mikroskop sind bei akuter myeloischer Leukämie so genannte Auer-Stäbchen, das sind charakteristische kleine Veränderungen innerhalb der weißen Blutkörperchen, erkennbar.

Da die Erkrankung im Knochenmark lokalisiert ist, ist die Untersuchung des Knochenmarks, welches mit einer Nadel aus dem Brustbein (Sternalpunktion) oder mit einer Probenentnahme (Biopsie) aus dem Beckenkamm entnommen wird, ein wichtiges diagnostisches Mittel. Der Nachweis von mindestens 30% unreifer Zellen (Blasten) im Knochenmark sichert die Diagnose.

Einteilungskriterien

Es existieren verschiedene Formen der Leukämie, die sehr unterschiedlich eingeteilt werden können. Einteilungskriterien sind:

• akut oder chronisch: Die Einteilung erfolgt anhand des klinischen Verlaufs. Dabei können langsame (chronische) Verläufe kurzfristig deutliche Beschleunigungen erfahren. Man spricht dann von einem akuten Schub.
• myeloisch oder lymphatisch: Einteilung anhand morphologischer, zytochemischer und immunchemischer Kriterien. Differenziert wird dann nach der Ähnlichkeit der malignen (bösartigen) Zellen zu gesunden Zellen.
• reifzellig oder unreifzellig: Der Differenzierungsgrad der Leukämiezellen dient als Einteilungskriterium.
• sub- oder aleukämisch und leukämisch: Differenziert wird anhand der Leukozytenzahl im Blutbild. Sub- und aleukämisch bezeichnet eine verringerte Zahl weißer Blutkörperchen und leukämisch eine erhöhte Anzahl.

VERSCHIEDENE FORMEN DER LEUKÄMIE – AKUTE LEUKÄMIEFORMEN

Akute Leukämien sind bösartige Erkrankungen der blutbildenden Stammzellen mit der Vermehrung unreifer Zellen, der so genannten Blasten im Knochenmark und meistens auch im Blut. Darüber hinaus können auch andere Organe betroffen sein. Der Befall der Milz führt zu einer Vergrößerung dieses Organs (Splenomegalie), der Befall von Lymphknoten zu deren Vergrößerung, der Befall von Hirn oder Nerven führt zu entsprechenden Funktionsausfällen und Reizungserscheinungen. Ein Befall von Mundschleimhaut und Haut kommt ebenfalls vor. In fortgeschrittenen Fällen finden sich leukämische Infiltrate, also Ansammlungen von Leukämiezellen, in zahlreichen Organen wie z.B. der Lunge, den Nieren, oder dem Gehirn.

Häufigkeit der akuten Leukämie

In den westlichen Industrienationen einschließlich der Bundesrepublik Deutschland erkranken etwa 4 Menschen pro 100 000 Einwohner jährlich.

Symptome der akuten Leukämie

• Seit kurzem bestehende Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Fieber und Nachtschweiß.
• Symptome durch Verdrängung der normalen Hämatopoese (Blutbildung) sind Infektanfälligkeit, Anämie, verstärkte Blutungsneigung.
• Lymphknotenschwellung tritt in 30 % der Fälle auf
• Lebervergrößerung (Hepatomegalie) tritt seltener als eine Milzvergrößerung (Splenomegalie) und häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen auf.

Prognose der akuten Leukämie

Ohne intensive Therapie verläuft die Erkrankung innerhalb kurzer Zeit tödlich.

UNTERTEILUNG DER AKUTEN LEUKÄMIE: AKUTE LYMPHATISCHE / LYMPHOBLASTISCHE LEUKÄMIE (ALL)

Häufigkeit der ALL

Leukämien im Kindesalter sind meist akute Leukämien. Dabei sind 80 % ALL. ALL ist damit die häufigste bösartige Erkrankung im Kindesalter überhaupt. 80 % der akuten Leukämien im Erwachsenenalter dagegen sind AML (s.u.). Die ALL kommt überwiegend bei Kindern und Jugendlichen mit einem Häufigkeitsmaximum vom 2. bis 5. Lebensjahr vor.

Ursachen der ALL

Ursächlich sind maligne (bösartige) Veränderung einer Stammzelle von Lymphozyten (= Untergruppe der Leukozyten). Eine bei ALL vorkommende Veränderung im Erbgut ist bereits bei neugeborenen Kindern nachweisbar, die erst Jahre später an ALL erkranken. Nicht jedes Kind mit einer derartigen Erbgutveränderung erkrankt jedoch an ALL. Dies deutet darauf hin, dass neben der beschriebenen Erbgutveränderung noch weitere bzw. äußere Einflüsse erworbene Faktoren eine Rolle spielen.

Symptome der ALL

Meist treten rasch Fieber, Halsschmerzen und allgemeine Abgeschlagenheit auf. Bei der ALL kommt es über die allgemeinen Symptome der akuten Leukämie besonders häufig zum Befall der Hirnhäute (Meningiosis leucaemica) mit Ansammlung leukämischer Zellen am Augenhintergrund. Dies kann sich mit Kopfschmerzen, Erbrechen und Meningismus bemerkbar machen. Häufig bestehen auch Gelenk-, Knochen- und Bauchschmerzen. Typisch sind Hautblässe, Lymphknotenschwellung und Hautblutungen.

Diagnostik der ALL

Die Diagnose der ALL wird meist aus einer Blutprobe gestellt. Dabei fallen im Blutbild bzw. Differentialblutbild zahlenmäßige Veränderungen der verschiedenen Blutzellarten auf. Zur Diagnostik werden neben Zellmorphologie, also dem Erscheinungsbild der Zellen unter dem Mikroskop, besonders immunzytologische Verfahren (=Eingruppierung anhand monoklonaler Antikörper) verwendet.

Die Diagnose wird mit einer Knochenmarksuntersuchung gesichert. Dabei werden mehrere Untertypen (L1 bis L3) der ALL anhand der Morphologie (Aussehen) der Zellen unterschieden.

Therapie der ALL

Die Therapie der ALL basiert in erster Linie auf dem Einsatz von Zytostatika – Medikamenten, welche die Zellteilung stören – im Rahmen der Chemotherapie. Zum Einsatz kommen hier meist in Kombinationentherapien nach zeitlich festgelegten Schemata, die Heilungsraten von 70 bis 80 % erreichen können.

Eine erste sog. Remissionsinduktionstherapie soll die Zahl maligner Zellen um mindestens eine Zehnerpotenz vermindern. Dies wird bei ALL im Kindesalter in 95 % der Fälle erreicht. Durch eine anschließende sog. Konsolidierungstherapie sollen weitere Leukämiezellen vernichtet werden. Die sog. remissionserhaltende Chemotherapie folgt über mindestens 2 bis 3 Jahre. Ihr Ziel ist die komplette Remission, d.h. vollständige Rückbildung der Erkrankung mit Normalisierung von Blutbild und Knochenmark und dem Verschwinden weiterer Krankheitsmanifestationen.

Bei der Knochenmarktransplantation werden gesunde Spender-Knochenmarkstammzellen nach Abtöten des befallenen Patienten-Knochenmarks übertragen. Das “erkrankte” Knochenmark wird mittels einer hochdosierten Chemotherapie und einer Ganzkörperbestrahlung abgetötet. Dabei müssen alle Leukämiezellen erfasst werden. Die Spenderzellen werden dann als Infusion verabreicht und siedeln sich im Knochenmark des Empfängers an. Probleme sind die zwischenzeitliche Immunschwäche wegen fehlender eigener Leukozytenproduktion zwischen Abtöten des eigenen Knochenmarks und “Anwachsen” des transplantierten Spender-Knochenmarks. Der Patient muss daher in der Zeit der Immunschwäche nach dem Vernichten des eigenen Immunsystems einschließlich der malignen (bösartigen) Leukämiezellen und dem Wiederaufbau eines intakten Immunsystem durch das Spender-Knochenmark, besonders vor Keimen geschützt werden. Jeder auch sonst harmlose Keim würde in der Zeit des fehlenden Immunsystems den Organismus überrennen und den Patienten umbringen. Diese kritische Phase muss der Patient daher in sterilen Räumen auf besonderen Stationen verbringen.

Ein weiteres Problem stellt die Notwendigkeit eines passenden Spender-Knochenmarks dar. Das übertragene (transplantierte) Knochenmark baut ein vollkommen neues Immunsystem im Körper des Patienten auf. Dabei behält das übertragene Knochenmark einige Eigenschaften des Knochenmark-Spenders bei. Das neu aufgebaute Immunsystem “weiß” nicht, dass es sich nicht mehr im Spender, sondern in einem anderen Organismus (dem des Empfängers = Patienten) befindet. Unterscheiden sich Spender und Empfänger zu stark, so erkennt das neue Immunsystem den Empfänger als “fremd” und greift dessen Organismus an. Das Auffinden eines Knochenmarkspenders mit möglichst gleichen Gewebeeigenschaften wie die des Patienten ist daher sehr wichtig, aber leider auch sehr aufwendig und schwierig. Neuere Bestrebungen gehen daher u.a. in die Richtung im Labor aus den Knochenmarkszellen des Patienten gesunde Stammzellen zu selektieren, diese künstlich im Labor zu vermehren und dem Patienten als Knochenmarkspende zur Verfügung zu stellen. Dies wäre perfekt, da Spender und Empfänger identisch sind. Auf diesem Weg sind einige Schwierigkeiten zu lösen, wie z.B. die sichere Trennung der gesunden von den maligne (bösartig) veränderten Stammzellen. Da bei der ALL die Langzeitprognose nach der 1. Remission sehr gut ist, wird eine Knochenmarkstransplantation erst nach einem Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) durchgeführt.

Eine Bestrahlung des Schädels erfolgt bei diagnostiziertem Befall der Hirnhäute. Sie kann aber auch prophylaktisch erfolgen, da es vorzugsweise bei ALL häufig zu ein Befall der Hirnhäute (Meningiosis leucaemica) kommt; diese sind somit eine Komplikations- und Rezidivquelle. Weiterhin werden Mediastinaltumoren (große Tumorknoten zwischen den beiden Lungenflügeln) -meist im Anschluss an die Chemotherapie- bestrahlt.

Ergänzende Therapiemaßnahmen sind der Blutzellersatz, also die Transfusion von Erythrozyten und Thrombozyten, die Anregung der Neubildung von Leukozyten durch Gabe von G-CSF und GM-CSF, die Infektionsprophylaxe bzw. die Behandlung von Infektionen.

Prognose der ALL

Unbehandelt führt die ALL innerhalb weniger Monate zum Tod. Die Zytostatikatherapie (sog. Chemotherapie) kann dagegen oft jahrelang anhaltende Remission (Rückbildung) und Heilungen erreichen.

Nach 5 Jahren leben noch über 80% der an ALL erkrankten Kinder und etwa 60 % der behandelten Jugendlichen und Erwachsenen, nach 10 Jahren noch bis 50 %.

Spätfolgen

Spätfolgen der Therapie können Organschäden an Hirn, Herz, Lunge, der hormonbildende Organe und der Leber sein, wie auch ein erhöhtes Risiko an Zweittumoren sein. Auch werden die Patienten häufig unfruchtbar. Diese Nebenwirkungen der Therapie werden durch die deutliche Prognoseverbesserung mehr als ausgeglichen. Aktuelle Bestrebungen gehen in die Richtung einer weniger schädigenden Therapie bei gleicher Erfolgsrate.