Leukémia

Pod leukémiou rozumieme rakovinové ochorenie bielych krviniek (leukocytov). Rizikovými faktormi pre vznik leukémie sú ionizujúce žiarenie, určité chemikálie a vírusy ako i genetická dispozícia.

Všeobecne platí, že dochádza k nadmernému rozmnoženiu podskupiny leukocytov, čiže bielych krviniek, v kostnej dreni. Tie sú však nezrelé a neschopné funkcie. Súčasne je potlačená normálna krvotvorba a dochádza k nedostatku normálnych krviniek. Následkom je únava, bledosť a búšenie srdca spôsobené anémiou (málokrvnosťou) ako i zvýšený sklon k infekciám a krvácaniu nedostatkom zrelých bielych krviniek a krvných doštičiek.

Diagnóza sa určuje krvným vyšetrením (diferenciálny krvný obraz), na presnú typizáciu leukemických buniek je potrebné vyšetrenie kostnej drene. Odber sa robí z hrudnej alebo panvovej kosti.

Existujú rôzne formy, najdôležitejšia pritom udáva priebeh ochorenia. Rozlišuje sa pritom akútna a chronická leukémia.

Akútna leukémia má rýchly priebeh a bez terapie vedie v krátkom čase k smrti. Dochádza pritom k masívnemu rozmnoženiu leukemických buniek, ktoré sa potom ukladajú do rôznych orgánov (hlavne do pečene, sleziny, mozgových blán). Okrem toho rýchlo dochádza – kvôli nedostatku normálnych krviniek – k hore uvedeným symptómom.

Akútna lymfatická/lymfoblastická leukémia (ALL) sa v 80 % vyskytuje v detskom veku. Akútna myeloická leukémia (AML) je častejšia u dospelých. Liečba nastáva pomocou chemoterapie, ak je to možné, pomocou transplantácie kostnej drene.

Chronické leukémie majú pomalý priebeh s dlhšími stabilnými fázami. Chronická lymfatická leukémia (CLL) sa väčšinou objavuje až po 45. roku života, chronická myeloická leukémia (CML) o niečo skôr. Pre CML je typický posun k tvorbe blastov, objavujúci sa po istom čase, ktorý zodpovedá prechodu do akútnej leukémie. Liečba sa orientuje – odhliadnuc od imunoterapie – podľa chorobných symptómov.

Najlepšiu prognózu sľubuje transplantácia kostnej drene, naproti tomu sa dobré výsledky dosiahli hlavne u detí chemoterapiou.

VŠEOBECNÉ INFORMÁCIE

Leukémia znamená bielu krv. Označenie pochádza zo zvýšeného počtu bielych krviniek v krvi, vyskytujúceho sa pri niektorých formách leukémie. Tento veľký počet bielych krviniek vedie pri stojacej krvi k viditeľnému belavému limbu nad usadzujúcimi sa červenými krvinkami.

Pojem leukémia je hromadným pomenovaním ochorení, ktoré vznikajú malígnymi (zhubnými) zmenami v jednom alebo viacerých z rôznych druhov bielych krviniek (leukocytov) v krvotvorných orgánoch. Malígne bunky sa množia celkom nekontrolovane, nedozrievajú, a preto nemôžu vykonávať príslušnú funkciu zdravých buniek. Následne po množení bez zábran sa rozširuje malígny druh leukocytov v krvotvornej kostnej dreni, eventuálne aj v iných orgánoch. Leukemické bunky odtiaľ prestupujú do krvi. Rôzne druhy leukémie sú podrobne popísané v nasledujúcich odstavcoch. Pritom sa hlavne rozoznáva chronická a akútna leukémia.

TVORBA KRVI

V krvi zdravého človeka cirkulujú rôzne druhy buniek, ktoré spĺňajú rôzne úlohy a prechádzajú rôznymi vývojovými štádiami. Pritom sú odumierajúce krvné bunky neustále nahrádzané novými krvinkami. Prípadnej nadmernej produkcii sa zabraňuje rôznymi riadiacimi mechanizmami. Novotvorba krviniek nastáva v kostnej dreni, hlavne v chrbtici.

Červené krvinky (erytrocyty)

Z určitých kmeňových buniek kostnej drene sa rôznymi štádiami dozrievania vyvíjajú červené krvinky, ktoré po ukončení procesu zrenia prechádzajú z kostnej drene do krvi, a tam spĺňajú úlohu transportu kyslíka z pľúc do jednotlivých telových buniek a úlohu odvádzania CO2 z tkanív do pľúc. Erytrocyty majú priemernú dĺžku života asi 100 až 120 dní.

Biele krvinky (leukocyty)

Rovnako sa z kmeňových buniek rôznymi štádiami zrenia v kostnej dreni a v lymfatických orgánoch, ako sú lymfatické uzliny, týmus a slezina, vyvíjajú rôzne druhy bielych krviniek, ktoré tam a v krvi spĺňajú rôzne úlohy obranyschopnosti organizmu na odstránenie pôvodcov ochorení a odpadových látok. Leukocyty majú dĺžku života od 3 do 120 dní, v krvi však len asi 1 deň. Biele krvinky (leukocyty) sa podľa ich vzhľadu rozdeľujú do troch skupín. Granulocyty sú pritom so 60 – 70 % leukocytov najväčšou podskupinou. Ďalšími druhmi leukocytov sú lymfocyty s 20 – 30 % a monocyty s 2 – 6 %. Každá z týchto podskupín spĺňa inú funkciu.

Krvné doštičky (trombocyty)

Zo špeciálnych kmeňových buniek, ktoré sú rovnako uložené v kostnej dreni, sa rôznymi vývojovými štádiami vyvíjajú krvné doštičky (trombocyty), ktoré z kostnej drene prestupujú do krvi, a slúžia tam zrážaniu krvi. Ich funkcia je dôležitá pri utesňovaní krvných ciev po poraneniach. Trombocyty majú priemernú dĺžku života približne 7 až 11 dní.

ČASTOSŤ

V Nemecku a iných priemyselných krajinách ochorie ročne na leukémiu približne 8 až 11 ľudí na 100 000 obyvateľov.

PRÍČINY VZNIKU

Príčiny vzniku leukémie nie sú ešte jednoznačne objasnené. Známe faktory, ktoré zvyšujú riziko vzniku leukémie, sú:

pôsobenie ionizujúceho žiarenia napr. pri výbuchoch jadrových bômb, pri nešťastiach s reaktorom ako Černobyľ, torotrastom (rádioaktívna röntgenová kontrastná látka, ktorá sa dnes už nepoužíva) a pri radiačnej terapii: riziko leukémie sa zdvojnásobuje pri celotelovej dávke 1 Gy u dospelých a už pri 30 mGy u plodov
niektoré chemikálie (napr. cytostatiká, benzol a i.)
niektoré vírusy napr. HTLV I (HTLV znamená Human T-cell Leukemia Vius a spôsobuje istú formu leukémie, ktorá sa vyskytuje hlavne u dospelých v južnom Japonsku a v Karibiku)
genetické (genotypom určené) faktory sú spoluzodpovedné pri vzniku leukémie; zrejmé to je napr. asociáciou filadelfského chromozómu s CMV; zvýšené riziko leukémie pozostáva aj pri iných syndrómoch so zmenami genotypu, ako napr. pri trizómii 21 (Downov syndróm); pretože existuje genetická vloha, majú osoby v blízkom pokrvnom príbuzenstve (jednovaječné dvojčatá) s užívateľom s leukémiou zvýšené riziko ochorenia

LOKALIZÁCIA

Pri leukémii sa v kostnej dreni znásobujú malígne (zhubné) bunky a vytláčajú tam zdravé kmeňové bunky, ktoré sú potrebné na produkciu zdravých krvných a imunitných buniek (pozri vyššie). Malígne bunky sa väčšinou vyskytujú aj v krvi ako i v lymfatických tkanivách, ktoré slúžia obranyschopnosti organizmu, ako napr. lymfatické uzliny, slezina, a i. Zriedkavejšie sa malígne bunky nachádzajú aj v iných tkanivách.

SYMPTÓMY

Rozšírením malígnych (zhubných) buniek v kostnej dreni sa produkcia normálnych krvných buniek čoraz viac narúša. Tým sa zmenšuje počet normálnych krviniek. Súčasne nemôžu leukemické bunky, ktoré prešli do krvi, väčšinou kvôli svojej nezrelosti spĺňať úlohy zrelých normálnych leukocytov (bielych krviniek).

Následkami môžu byť:

Anémia (nedostatok červených krviniek) spojená s:

bledosťou
únavou
tachykardiou (zvýšenou frekvenciou srdca)
nízkou výkonnosťou a dyspnoe (dýchavičnosťou) pri záťaži

Trombocytopénia (nedostatok krvných doštičiek) spojená s:

petechiami (bodkovitým krvácaním do kože bez vonkajšej príčiny)
krvácaním z nosa
hematómami (krvnými výronmi) po bezvýznamných traumách (minimálnych poraneniach)
krvácaním ďasien
zriedkavejšie: s gastrointestinálnym krvácaním, hemoptýzou (vykašliavaním krvi), cerebrálnym krvácaním (do mozgu)

Granulocytopénia (nedostatok funkcie schopných bielych krviniek) spojená s:

horúčkou
múčnatkou, osobitým druhom plesňovej infekcie napr. v ústnej dutine
pyogénnymi (hnisavými) kožnými infekciami
zriedkavejšie s: pneumóniou (zápalom pľúc), meningitídou (zápalom mozgových blán), pyelonefritídou (zápalom obličkovej panvičky)

Okrem infiltrácie kostnej drene môžu leukemické bunky infiltrovať aj iné orgány a síce s následkom prejavov podráždenia, ako napr. podráždenie mozgovej blany pri napadnutí mozgovej blany (meningoencefalomyelopatia), ako i s následkom zväčšenia a zníženia funkcie napadnutých orgánov ako napr. sleziny.

DIAGNOSTIKA

Dôležitým prostriedkom diagnostiky je takzvaný krvný obraz. Pri ňom sa pod mikroskopom presnejšie skúmajú krvné zložky. Počíta sa častosť rôznych krvných buniek. Pri takzvanom diferenciálnom krvnom obraze sa okrem toho určujú podiely rôznych druhov ako i štádiá zrelosti bielych a červených krviniek. Zmeny v častosti určitých krvných buniek vedú potom okrem klinického obrazu k diagnóze.

Ak je počet leukocytov (bielych krviniek), erytrocytov (červených krviniek) a trombocytov (krvných doštičiek) normálny, tak sa leukémia s 95 %-ou pravdepodobnosťou vylúči.

Pri leukémii sa často vyskytuje zníženie počtu krvných doštičiek (tombocytopénia), červených krviniek (anémia) a prípadne bielych krviniek (granulocytopénia). Pri akútnej leukémii a pri akútnou posune chronickej myeloickej leukémie je typická medzera (Hiatus leucaemicus) v poradí dozrievania granulocytov. Pritom je pri prevládaní nezrelých a zrelých granulocytov znížený počet medzistupňov.

Pri akútnej myeloickej leukémii sú pod mikroskopom tiež rozoznateľné takzvané Auerove tyčinky, to sú charakteristické malé zmeny vo vnútri bielych krviniek.

Pretože je ochorenie lokalizované v kostnej dreni, je dôležitým diagnostickým prostriedkom vyšetrenie kostnej drene, ktorá sa odoberá ihlou z hrudnej kosti (sternálna punkcia) alebo sa vzorka odoberá (biopsiou) z hrebeňa panvovej kosti. Dôkaz minimálne 30 % nezrelých buniek (blastov) v kostnej dreni diagnózy potvrdzuje.

Kritériá rozdelenia

Existujú rôzne formy leukémie, ktoré sa dajú veľmi rozlične rozdeliť. Kritériami rozdelenia sú:

akútna alebo chronická: Rozdelenie nastáva na základe klinického priebehu. Pritom môžu pomalé (chronické) priebehy v krátkej dobe zažiť zjavné urýchlenia. Potom sa hovorí o akútnom posune.
myeloická alebo lymfatická: Rozdelenie na základe morfologických, cytochemických a imunochemických kritérií. Potom sa diferencuje podľa podobnosti malígnych (zhubných) buniek so zdravými bunkami.
zrelé bunky alebo nezrelé bunky: Stupeň rozlíšenia leukemických buniek slúži ako kritérium rozdelenia.
subleukemická alebo aleukemická a leukemická: Diferencuje sa na základe počtu leukocytov v krvnom obraze. Subleukemická a aleukemická označuje znížený počet bielych krviniek a leukemická zvýšený počet.

RÔZNE FORMY LEUKÉMIE – AKÚTNE FORMY LEUKÉMIE

Akútne leukémie sú zhubné ochorenia krvotvorných kmeňových buniek so znásobením nezrelých buniek, takzvaných blastov, v kostnej dreni a väčšinou aj v krvi. Okrem toho môžu byť postihované aj iné orgány. Napadnutie sleziny vedie k zväčšeniu tohto orgánu (splenomegália), napadnutie lymfatických uzlín k ich zväčšeniu, napadnutie mozgu alebo nervov vedie k príslušným výpadkom funkcií a k prejavom podráždenia. Taktiež sa vyskytuje napadnutie ústnej dutiny. V pokročilých štádiách dochádza k leukemickým infiltrátom, čiže k hromadeniu leukemických buniek, v rozličných orgánoch ako napr. v pľúcach, obličkách, alebo v mozgu.

Častosť akútnej leukémie

V západných priemyselných krajinách vrátane Spolkovej republiky Nemecko ochorejú ročne približne 4 ľudia na 100 000 obyvateľov.

Symptómy akútnej leukémie

V krátkom čase sa vyskytujúce všeobecné symptómy ako ubitosť, horúčka a nočné potenie.
Symptómami spôsobenými zmenou normálnej hematopoézy (krvotvorby) sú náchylnosť na infekcie, anémia, zosilnený sklon ku krvácaniu.
Opuchnutie lymfatických uzlín sa objavuje v 30 %.
Zväčšenie pečene (hepatomegália) sa objavuje zriedkavejšie než zväčšenie sleziny (splenomegália) a je častejšie u detí než u dospelých.

Prognóza akútnej leukémie

Bez intenzívnej terapie prebieha ochorenie v priebehu krátkej doby smrteľne.

ROZDELENIE AKÚTNEJ LEUKÉMIE: AKÚTNA LYMFATICKÁ / LYMFOBLASTOVÁ LEUKÉMIA (ALL)

Častosť ALL

Leukémie v detskom veku sú väčšinou akútnymi leukémiami. Pritom je 80 % ALL. ALL sú tak najčastejšími zhubnými ochoreniami v detskom veku vôbec. 80 % akútnych leukémii vo veku dospelosti sú naproti tomu AML (pozri nižšie). ALL sa prevažne vyskytuje u detí a mladistvých s maximom častosti medzi 2. a 5. rokom života.

Príčiny ALL

Príčinou sú malígne (zhubné) zmeny kmeňovej bunky lymfocytov (= podskupina leukocytov). Zmena v genotype vyskytujúca sa pri ALL je dokázateľná už u novorodencov, ktoré na ALL ochorejú až o niekoľko rokov. Nie však každé dieťa s takouto zmenou v genotype ochorie na ALL. To naznačuje, že okrem opísaných zmien v genotype zohrávajú určitú úlohu aj ďalšie získané faktory, príp. vonkajšie vplyvy.

Symptómy ALL

Väčšinou sa rýchlo objaví horúčka, bolesti hrdla a všeobecný pocit ubitosti. Pri ALL dochádza okrem všeobecných symptómov akútnej leukémie mimoriadne často k napadnutiu mozgových blán (meningiosis leucaemica) s nahromadením leukemických buniek na očnom pozadí. To sa môže prejavovať bolesťami hlavy, vracaním a meningizmom. Často existujú aj bolesti kĺbov, kostí a brucha. Typickými znakmi sú bledosť pokožky, opuch lymfatických uzlín a kožné krvácanie.

Diagnostika ALL

Diagnóza ALL sa väčšinou určuje zo vzorky krvi. V krvnom obraze resp. v diferenciálnom krvnom obraze sú nápadné kvantitatívne zmeny rôznych druhov krvných buniek. Na diagnostiku sa okrem bunkovej morfológie, čiže okrem fenotypu buniek pod mikroskopom, používajú hlavne imunocytologické metódy (= rozdelenie na základe monoklonových protilátok).

Diagnóza sa potvrdzuje vyšetrením kostnej drene. Pritom sa rozlišujú viaceré typy (L1 až L3) ALL na základe morfológie (vzhľadu) buniek.

Terapia ALL

Terapia ALL sa v prvom rade zakladá na nasadení cytostatík – liekov, ktoré narúšajú delenie buniek – v rámci chemoterapie. Väčšinou sa nasadzujú pri kombinovaných terapiách podľa pred tým určených schém, ktoré môžu dosahovať miery vyliečenia 70 až 80 %.

Prvá tzv. remisná indukčná liečba má znížiť počet malígnych buniek o minimálne mocninu desiatich. To sa pri ALL v detskom veku dosiahne v 95 %. Následnou tzv. konsolidačnou liečbou sa majú zničiť ďalšie leukemické bunky. Tzv. remisná konzervatívna chemoterapia trvá minimálne 2 až 3 roky. Jej cieľom je kompletná remisia, t. zn. úplná regresia ochorenia spojená s normalizáciou krvného obrazu a kostnej drene a so zmiznutím ďalších chorobných prejavov.

Pri transplantácii kostnej drene sa po umŕtvení napadnutej kostnej drene užívateľa prenesú zdravé bunky kostnej drene od darcu. Chorá kostná dreň sa umŕtvuje prostredníctvom chemoterapie s vysokými dávkami a prostredníctvom celotelového ožiarenia. Pritom musia byť zachytené všetky leukemické bunky. Bunky darcu sa potom podávajú ako infúzia a usídľujú sa v kostnej dreni príjemcu. Problémom je dočasná slabosť obranyschopnosti organizmu kvôli chýbajúcej vlastnej produkcii leukocytov v dobe medzi umŕtvením vlastnej kostnej drene a rastom transplantovanej kostnej drene darcu. užívateľ sa preto musí v čase oslabenia obranyschopnosti organizmu po zničení vlastného imunitného systému vrátane malígnych (zhubných) leukocytných buniek a opätovného budovania intaktného imunitného systému vďaka kostnej dreni darcu, chrániť hlavne pred choroboplodnými zárodkami. Každý, inokedy neškodný zárodok, by v čase chýbajúceho imunitného systému organizmus zničil a užívateľa usmrtil. Túto kritickú fázu musí preto užívateľ stráviť v sterilnom prostredí na osobitných oddeleniach.

Ďalší problém predstavuje nutnosť vhodnej kostnej drene darcu. Transplantovaná kostná dreň vybuduje v tele užívateľa celkom nový imunitný systém. Transplantovaná kostná dreň má pritom niektoré vlastnosti darcu kostnej drene. Novo vybudovaný imunitný systém nevie, že sa už nenachádza v darcovi, ale v inom organizme (v organizme príjemcu = užívateľa). Ak sa darca a príjemca príliš odlišujú, tak nový imunitný systém považuje príjemcu za cudzieho a jeho organizmus napadne. Nájdenie darcu kostnej drene s – podľa možnosti -rovnakými vlastnosťami tkanív ako sú tie užívateľove, je preto veľmi dôležité, ale žiaľ aj veľmi drahé a ťažké. Novšie snahy preto o. i. smerujú k tomu, aby sa v laboratóriu z buniek kostnej drene vytriedili zdravé kmeňové bunky, tam sa umelo rozmnožili a dali užívateľovi k dispozícii ako darcovská kostná dreň. Bolo by to perfektné, lebo darca a príjemca by boli identickí. Pri tomto spôsobe treba vyriešiť niekoľko ťažkostí, ako napr. spoľahlivé oddelenie zdravých kmeňových buniek od malígne (zhubne) zmenených buniek. Pretože je pri ALL prognóza na dlhú dobu po 1. remisii veľmi dobrá, prevádza sa transplantácia kostnej drene až po recidíve (opätovnom výskyte ochorenia).

Ožarovanie lebky nasleduje pri diagnostikovanom napadnutí mozgových blán. Môže sa však robiť aj profylakticky, pretože pri ALL často dochádza k napadnutiu mozgových blán (meningiosis leucaemica); tie sú tiež zdrojom komplikácií a recidív. Okrem toho sa ožarujú nádory mediastína (veľké nádorové uzly medzi oboma pľúcnymi lalokmi) – väčšinou následne po chemoterapii.

Doplnkovými terapeutickými opatreniami sú nahradenie krvných buniek, čiže transfúzia erytrocytov a trombocytov, iniciácia novej tvorby leukocytov podávaním G-CSF a GM-CSF, profylaxia proti infekciám resp. liečba infekcií.

Prognóza ALL

ALL vedie, ak sa nelieči, v priebehu niekoľkých mesiacov k smrti. Terapiou cytostatikami (tzv. chemoterapia) možno naproti tomu dosiahnuť často roky trvajúcu remisiu (regresiu) a uzdravenie.

Po 5 rokoch žije ešte 80 % detí chorých na ALL a približne 60 % liečených mladistvých a dospelých, po 10 rokoch ešte 50 %.

Neskoršie následky

Neskoršími následkami terapie môžu byť orgánové poškodenia na mozgu, pľúcach, orgánoch produkujúcich hormóny a na pečeni, ako i zvýšené riziko metastáz. užívatelia často bývajú i neplodní. Tieto vedľajšie následky terapie sa viac než vyvážia zjavným zlepšením prognózy. Aktuálne snahy smerujú k menej škodlivej terapii pri rovnakej miere úspešnosti.