Leukémie

Pod leukémiou rozumieme rakovinové ochorenie bielych krviniek (leukocytov). Rizikovými faktormi pre vznik leukémie sú ionizujúce žiarenie, určité chemikálie a vírusy ako i genetická dispozícia.

Obecně platí, že dochází k nadměrnému rozmnožení podskupiny leukocytů, neboli bílých krvinek, v kostní dřeni. Ty jsou však nezralé a neschopné funkce. Současně je potlačena normální krvetvorba a vzniká nedostatek normálních krvinek. Následkem je únava, bledost a bušení srdce způsobené anémií (chudokrevností), ) jakož i zvýšený sklon k infekcím a krvácení v důsledku nedostatku zralých bílých krvinek a krevních destiček.

Diagnóza se určuje na základě krevního vyšetření (diferenciální krevní obraz); přesná typizace leukemických buněk vyžaduje vyšetření kostní dřeně. Odběr se provádí z hrudní nebo pánevní kosti.

Existují různé formy, nejdůležitější přitom udává průběh onemocnění. Rozlišujeme akutní a chronickou leukémii.

Akutní leukémie má rychlý průběh a bez terapie vede v krátkém čase k smrti. Dochází přitom k masivnímu pomnožení leukemických buněk, které se pak ukládají do různých orgánů (hlavně do jater, sleziny, mozkových blan). Kromě toho se rychle dostavují – v důsledku nedostatku normálních krvinek – výše uvedené příznaky.

Akutní lymfatická / lymfoblastická leukémie (ALL) se v 80% vyskytuje v dětském věku. Akutní myeloidní leukémie (AML) je častější u dospělých. Léčba probíhá pomocí chemoterapie, a pokud je to možné, pomocí transplantace kostní dřeně.

Chronické leukémie mají pomalý průběh s delšími stabilními fázemi. Chronická lymfatická leukémie (CLL) se většinou objevuje až po 45. roce života, chronická myeloidní leukémie (CML) o něco dříve. Pro CML je typický posun k tvorbě blastů, který se objevuje po jistém čase a odpovídá přechodu do akutní leukémie. Léčba se orientuje (nehledě na imunoterapii) podle chorobných symptomů.

Nejlepší prognózu slibuje transplantace kostní dřeně; u dětí bylo kromě toho dosaženo dobrých výsledků hlavně chemoterapií.

VŠEOBECNÉ INFORMACE

Leukémie znamená „bílá krev“. Označení pochází ze zvýšeného počtu bílých krvinek v krvi při některých formách leukémie. Tento velký počet bílých krvinek vede u stojící krve ke vzniku viditelného bělavého limbu nad usazujícími se červenými krvinkami.

Slovo „leukémie“ je hromadným pojmenováním onemocnění, která vznikají maligními (zhoubnými) změnami v jednom nebo více z různých druhů bílých krvinek (leukocytů) v krvetvorných orgánech. Maligní buňky se množí zcela nekontrolovaně, nedozrávají, a proto nemohou vykonávat příslušnou funkci zdravých buněk. Následně po množení bez zábran se maligní druh leukocytů šíří v krvetvorné kostní dřeni, eventuálně i v jiných orgánech. Leukemické buňky odtud prostupují do krve. Různé druhy leukémie jsou podrobně popsány v následujících odstavcích. Přitom rozeznáváme hlavně chronickou a akutní leukémii.

TVORBA KRVE

V krvi zdravého člověka cirkulují různé druhy buněk, které splňují různé úkoly a procházejí různými vývojovými stádii. Odumírající krevní buňky jsou přitom neustále nahrazovány novými krvinkami. Případná nadměrná produkce je omezována různými řídícími mechanismy. Novotvorba krvinek nastává v kostní dřeni, hlavně v páteři.

Červené krvinky (erytrocyty)

Z některých kmenových buněk kostní dřeně se v průběhu různých fází zrání vyvíjejí červené krvinky, které po ukončení procesu zrání přecházejí z kostní dřeně do krve, kde plní úlohu při transportu kyslíku z plic do jednotlivých tělních buněk a při odvádění CO2 z tkání do plic. Erytrocyty mají průměrnou délku života asi 100 až 120 dní.

Bílé krvinky (leukocyty)

V průběhu různých fází zrání v kostní dřeni a v lymfatických orgánech, jako jsou lymfatické uzliny, brzlík a slezina, se z kmenových buněk vyvíjejí různé druhy bílých krvinek, které v těchto orgánech a v krvi plní různé úkoly v oblasti obranyschopnosti organismu týkající se odstraňování původců onemocnění a odpadních látek. Leukocyty mají délku života od 3 do 120 dnů, v krvi však jen asi 1 den. Bílé krvinky (leukocyty) se podle svého vzhledu rozdělují do tří skupin. Největší podskupinou leukocytů jsou granulocyty (60-70%). Dalšími druhy leukocytů jsou lymfocyty (20-30%) a monocyty (2-6%). Každá z těchto podskupin plní jinou funkci.

Krevní destičky (trombocyty)

Ze speciálních kmenových buněk, které se rovněž nacházejí v kostní dřeni, se v průběhu různých vývojových stádii vyvíjejí krevní destičky (trombocyty), které z kostní dřeně prostupují do krve, kde slouží při srážení krve. Jejich funkce je důležitá při utěsňování krevních cév po poraněních. Trombocyty mají průměrnou délku života přibližně 7 až 11 dní.

ČETNOST VÝSKYTU

V Německu a jiných průmyslových zemích onemocní leukémií ročně přibližně 8 až 11 lidí ze 100 000 obyvatel.

PŘÍČINY VZNIKU

Příčiny vzniku leukémie nejsou dosud jednoznačně objasněny. Známými faktory zvyšujícími riziko vzniku leukémie jsou:

působení ionizujícího záření, např. při výbuších jaderných bomb, při haváriích reaktoru jako v Černobylu, torotrastom (radioaktivní rentgenová kontrastní látka, která se dnes již nepoužívá) a při radiační terapii: riziko leukémie se zdvojnásobuje při celotělové dávce 1 Gy u dospělých osob a již při 30 mGy u plodů.
některé chemikálie (např. cytostatika, benzol apod.)
některé viry, např. HTLV I (HTLV znamená Human T-cell leukemie Virus a způsobuje jistou formu leukémie, která se vyskytuje hlavně u dospělých v jižním Japonsku a v Karibiku)
genetické (genotypem určené) faktory jsou za vznik leukémie spoluodpovědné; zřejmé to je např. v případě asociace filadelfského chromozomu s CMV; zvýšené riziko leukémie se týká i jiných syndromů se změnami genotypu, jako např. trizomie 21 (Downův syndrom); riziko onemocnění existuje v důsledku genetické dispozice u osob v blízkém pokrevním vztahu (jednovaječná dvojčata) s uživatelem s leukémií

LOKALIZACE

Při leukémii se v kostní dřeni znásobují maligní (zhoubné) buňky a vytlačují zde zdravé kmenové buňky nezbytné pro produkci zdravých krevních a imunitních buněk (viz výše). Maligní buňky se většinou vyskytují v krvi i v lymfatických tkáních, které jsou důležité z hlediska obranyschopnosti organismu, jako jsou např. lymfatické uzliny, slezina apod. Vzácněji se maligní buňky nacházejí i v jiných tkáních.

SYMPTOMY

Rozšířením maligních (zhoubných ) buněk v kostní dřeni se produkce normálních krevních buněk stále více narušuje. Tím se zmenšuje počet normálních krvinek. Leukemické buňky, které pronikly do krve, současně nemohou plnit úkoly zralých normálních leukocytů (bílých krvinek), většinou kvůli své nezralosti.

Následkem může být:

Anémie (nedostatek červených krvinek) spojená s:

bledostí
únavou
tachykardií (zvýšenou srdeční frekvencí)
nízkou výkonností a dušností (dýchavičností) při zátěži

Trombocytopenie (nedostatek krevních destiček) spojená s:

petechiemi (tečkovitým krvácením do kůže bez vnější příčiny)
krvácením z nosu
hematomy (krevními výrony) po bezvýznamných traumatech (minimálních poraněních)
krvácením dásní
vzácněji s gastrointestinálním krvácením, hemoptýzou (vykašláváním krve), cerebrálním krvácením (do mozku)

Granulocytopenie (nedostatek funkce schopných bílých krvinek) spojená s:

horečkou
moučnivkou, zvláštním druhém plísňové infekce, např. v ústní dutině
pyogenními (hnisavými) kožními infekcemi
vzácněji s pneumonií (zápalem plic), meningitidou (zánětem mozkových blan), pyelonefritidou (zánětem ledvinné pánvičky)

Kromě infiltrace kostní dřeně mohou leukemické buňky infiltrovat i jiné orgány, a to s následkem projevů podráždění, jako je např. podráždění mozkové blány při jejím napadení (meningoencefalomyelopatie), jakož i s následkem zvětšení a snížení funkce napadených orgánů, jako je např. slezina.

DIAGNOSTIKA

Důležitým prostředkem diagnostiky je takzvaný krevní obraz, kdy se pod mikroskopem přesněji zkoumají krevní složky. Počítá se četnost různých krevních buněk. V případě takzvaného diferenciálního krevního obrazu se kromě toho určují podíly různých druhů, jakož i stádia zralosti bílých a červených krvinek. Změny v četnosti určitých krevních buněk pak vedou ke klinickému obrazu i diagnóze.

Jestliže je počet leukocytů (bílých krvinek), erytrocytů (červených krvinek) a trombocytů (krevních destiček) normální, pak lze leukémii s 95%ní pravděpodobností vyloučit.

Při leukémii se často vyskytuje snížený počet krevních destiček (tombocytopenie), červených krvinek (anémie) a případně bílých krvinek (granulocytopenie). Při akutní leukémii a při posunu akutní chronické myeloidní leukémie je typická mezera (Hiatus leucaemicus) v pořadí dozrávání granulocytů. Přitom nezralé a zralé granulocyty převládají, počet mezistupňů je nižší.

Při akutní myeloidní leukémii jsou pod mikroskopem rozeznatelné rovněž takzvané Auerovy tyčinky, což jsou charakteristické malé změny uvnitř bílých krvinek.

Onemocnění je lokalizované v kostní dřeni; důležitým diagnostickým prostředkem je proto vyšetření kostní dřeně, která se odebírá jehlou z hrudní kosti (sternální punkce) anebo se vzorek odebírá (biopsie) z hřebene pánevní kosti. Diagnózy potvrzuje výskyt minimálně 30% nezralých buněk (blastů) v kostní dřeni.

Kritéria rozdělení

Existují různé formy leukémie, které se dají velmi různě klasifikovat. Kritérii rozdělení jsou:

akutní nebo chronická: Rozdělení nastává na základě klinického průběhu. Přitom pomalé (chronické) průběhy mohou v krátké době vykázat zjevné zrychlení. V takovém případě hovoříme o akutním posunu.
myeloidní nebo lymfatická: Rozdělení na základě morfologických, cytochemických a imunochemických kritérií. Další diferenciace je založena na podobnostech maligních (zhoubných) buněk se zdravými buňkami.
zralé buňky nebo nezralé buňky: Jako kritérium rozdělení slouží stupeň rozlišení leukemických buněk.
subleukemická nebo aleukemická a leukemická: Diferenciace na základě počtu leukocytů v krevním obraze. Termíny „subleukemická“ a „aleukemická“ označují snížený počet bílých krvinek, termín „leukemická“ označuje zvýšený počet bílých krvinek.

RŮZNÉ FORMY LEUKÉMIE – AKUTNÍ FORMY LEUKÉMIE

Akutní leukémie jsou zhoubná onemocnění krvetvorných kmenových buněk se znásobením nezralých buněk, takzvaných blastů, v kostní dřeni a většinou i v krvi. Kromě toho mohou být postiženy i jiné orgány. Napadení sleziny vede ke zvětšení tohoto orgánu (splenomegalie), napadení lymfatických uzlin vede rovněž k jejich zvětšení, napadení mozku nebo nervů vede k příslušným výpadkům funkcí a k projevům podráždění. Rovněž se vyskytuje napadení dutiny ústní. V pokročilých stadiích dochází k výskytu leukemických infiltrátů, tj. ke hromadění leukemických buněk v různých orgánech, jako jsou např. plice, ledviny nebo mozek.

Častosť akútnej leukémie

V západných priemyselných krajinách vrátane Spolkovej republiky Nemecko ochorejú ročne približne 4 ľudia na 100 000 obyvateľov.

Četnost akutní leukémie

V západních průmyslových zemích, včetně Spolkové republiky Německo, onemocní ročně přibližně 4 lidé ze 100 000 obyvatel.
Mezi symptomy vyvolané změnou normální hematopoézy (krvetvorby) patří náchylnost k infekcím, anémie, zesílený sklon ke krvácení.
Otok lymfatických uzlin se objevuje ve 30% případů.
Zvětšení jater (hepatomegalie) se objevuje vzácněji než zvětšení sleziny (splenomegalie) a je častější u dětí než u dospělých.

Prognóza akutní leukémie

Bez intenzivní terapie končí onemocnění v krátké době smrtí.

ROZDĚLENÍ AKUTNÍ LEUKÉMIE: AKUTNÍ LYMFATICKÁ / LYMFOBLASTICKÁ LEUKÉMIE (ALL)

Četnost ALL

Leukémie v dětském věku jsou většinou akutními leukemiemi. Přitom 80% připadá na ALL. ALL jsou tak nejčastějšími zhoubnými onemocněními v dětském věku vůbec. 80% akutních leukémii ve věku dospělosti jsou naproti tomu leukemie typu AML (viz níže). ALL se převážně vyskytuje u dětí a mladistvých s maximem četnosti mezi 2. a 5. rokem života.

Příčiny ALL

Příčinou jsou maligní (zhoubné) změny kmenové buňky lymfocytů (= podskupina leukocytů). Změna genotypu vyskytující se v případě ALL je prokazatelná již u novorozenců, kteří na ALL onemocní až za několik let. Avšak ne každé dítě s takovou změnou genotypu onemocní ALL. To naznačuje, že kromě popsaných změn v genotypu hrají určitou roli i další získané faktory, případně vnější vlivy.

Symptomy ALL

Většinou se rychle objeví horečka, bolesti v krku a obecný pocit únavy. V případě ALL se kromě obecných symptomů akutní leukémie mimořádně často vyskytuje i napadení mozkových blan (meningiosis leucaemica) s nahromaděním leukemických buněk na očním pozadí. To se může projevovat bolestmi hlavy, zvracením a meningizmem. Často se vyskytují i bolesti kloubů, kostí a břicha. Typickými znaky jsou bledost pokožky, otok lymfatických uzlin a kožní krvácení.

Diagnostika ALL

Diagnóza ALL se většinou určuje ze vzorku krve. V krevním obraze resp. v diferenciálním krevním obraze jsou nápadné kvantitativní změny různých druhů krevních buněk. Pro diagnostiku se kromě buněčné morfologie (tj. zkoumaní fenotypu buněk pod mikroskopem) používají hlavně imunocytologické metody (= rozdělení na základě monoklonálních protilátek).

Diagnóza se potvrzuje vyšetřením kostní dřeně. Přitom se rozlišují různé typy (L1 až L3) ALL, a to na základě morfologie (vzhledu) buněk.

Terapie ALL

Terapie ALL se v první řadě zakládá na nasazení cytostatik (tj. léků, které narušují dělení buněk) v rámci chemoterapie. Většinou se nasazují v rámci kombinovaných terapií podle předem určených schémat, které mohou dosahovat míry vyléčení 70 až 80 %.

První léčba, tzv. remisní indukční léčba, má snížit počet maligních buněk minimálně o mocninu deseti. V případě ALL v dětském věku je tohoto dosahováno v 95%. Následuje tzv. konsolidační léčba, která má zničit další leukemické buňky. Tzv remisní konzervativní chemoterapie trvá minimálně 2 až 3 roky. Jejím cílem je kompletní remise, tzn. úplná regrese onemocnění spojená s normalizací krevního obrazu a kostní dřeně a s vymizením dalších chorobných projevů.

Při transplantaci kostní dřeně se po umrtvení napadené kostní dřeně uživatela přenášejí zdravé buňky kostní dřeně od dárce. „Nemocná“ kostní dřeň se umrtvuje pomocí chemoterapie s vysokými dávkami a prostřednictvím celotělového ozáření. Přitom musí být zachyceny všechny leukemické buňky. Buňky dárce se pak podávají jako infuze a zachycují se v kostní dřeni příjemce. Problémem je dočasně slabá obranyschopnost organismu v důsledku chybějící vlastní produkce leukocytů v době mezi umrtvením vlastní kostní dřeně a „růstem“ transplantované kostní dřeně dárce. uživatel se proto musí v době mezi oslabením obranyschopnosti organismu po zničení vlastního imunitního systému včetně maligních (zhoubných) leukocytných buněk a opětovným vybudováním intaktního imunitního systému díky kostní dřeni dárce chránit hlavně před choroboplodnými zárodky. Každý, jindy neškodný zárodek, by v době chybějícího imunitního systému organismus zničil a uživatela usmrtil. Tuto kritickou fázi musí proto uživatel strávit ve sterilním prostředí na zvláštních odděleních.

Další problém představuje potřeba vhodné kostní dřeně dárce. Transplantovaná kostní dřeň vybuduje v těle uživatela zcela nový imunitní systém. Transplantovaná kostní dřeň má přitom některé vlastnosti dárce kostní dřeně. Nově vybudovaný imunitní systém „neví“, že se již nenachází v dárci, ale v jiném organismu (tj. v organismu příjemce = uživatela). Pokud se dárce a příjemce příliš odlišují, pak nový imunitní systém považuje příjemce za „cizího“ a jeho organismus napadne. Nalezení dárce kostní dřeně (pokud možno se stejnými vlastnostmi tkání, jaké mají tkáně uživatela) je proto velmi důležité, avšak bohužel i velmi drahé a obtížné. Novější snahy proto (kromě jiného) směřují k tomu, aby se z buněk kostní dřeně vytřídili v laboratoři zdravé kmenové buňky, aby se zde uměle rozmnožili a poté poskytli uživatelovi jako „dárcovská“ kostní dřeň. To by bylo ideální, protože dárce a příjemce by byly identičtí. Při tomto způsobu je třeba vyřešit několik problémů, jako je např. spolehlivé oddělení zdravých kmenových buněk od změněných buněk maligních (zhoubných). Jelikož v případě ALL je prognóza na dlouhou dobu po 1. remisi velmi dobrá, provádí se transplantace kostní dřeně až po recidivě (tj. po opětovném výskytu onemocnění).

V případě diagnostikování napadení mozkových blan následuje ozařování lebky. Toto lze provádět i profylakticky, protože při ALL k napadení mozkových blan (meningiosis leucaemica) často dochází; ty jsou také zdrojem komplikací a recidiv. Kromě toho se ozařují nádory mediastina (velké nádorové uzly mezi oběma plicními laloky) – většinou následně po chemoterapii.

Mezi doplňková terapeutická opatření patří nahrady krevních buněk, tj. transfuze erytrocytů a trombocytů, iniciace nové tvorby leukocytů podáváním G -CSF a GM-CSF, profylaxe proti infekcím resp. léčba infekcí.

Prognóza ALL

Pokud se ALL neléčí, vede v průběhu několika měsíců k smrti. Na základě terapie cytostatiky (tzv. chemoterapie) lze naproti tomu dosáhnout často až roky trvající remise (regrese) a uzdravení.

80% dětí s ALL a přibližně 60% léčených mladistvých a dospělých žije ještě po 5 letech, 50% ještě po 10 letech.

Pozdější následky

Pozdějšími následky terapie mohou být orgánová poškození na mozku, plicích, orgánech produkujících hormony a na játrech, jakož i zvýšené riziko metastáz. uživateli často bývají i neplodní. Tyto vedlejší následky terapie jsou však více než vyváženy zjevným zlepšením prognózy. Aktuální snahy směřují k méně škodlivé terapii se stejnou mírou úspěšnosti.